介绍

细胞代谢失调是人类结直肠癌(CRC)的一个明显标志。然而，肿瘤进展过程中的代谢程序重新布线尚未完全了解。

近年来，发现miRNAs与转录因子类似，作为主基因调节因子，在包括细胞代谢在内的多种细胞活动中介导基因表达模式。已知MiRNAs在代谢重编程和肿瘤发生之间提供功能联系。在本研究中，确定了一种新的RNA结合蛋白RALY(hnrNP-与致死黄相关，也称为hnRNPCL2)作为结直肠癌(CRC)肿瘤进展的重要指标。作者在此介绍了RALY通过介导CRC中的miRNA加工在线粒体代谢重编程中的作用，并强调了在CRC治疗中靶向RALY的潜在治疗策略。

方法与结果：

我们分析了结直肠肿瘤进展过程中改变的基因特征，并使用分子和代谢分析的复合物来研究CRC细胞系、人类患者来源的异种移植小鼠模型和肿瘤类器官模型中的代谢调节。我们鉴定了一种新的rna结合蛋白RALY(也称为hnRNPCL2)，它与结直肠肿瘤的侵袭性高度相关（见图一）。RALY作为Drosha复合物中的关键调控成分，并促进mirna的一个特定子集(miR-483、miR-676和miR-877)的转录后加工（见图二）。这些miRNAs系统地下调代谢相关基因(ATP5I、ATP5G1、ATP5G3和CYC1)的表达（见图六），从而重新编程癌细胞中的线粒体代谢（见图三）。对癌症基因组图谱(TCGA)的分析显示，在表达低水平线粒体相关基因的CRC患者中，RALY水平的升高与不良预后相关（见图四、图五）。在机制上，在活性氧(ROS)应激下，其n6-甲基腺苷开关促进了这些mirna的诱导加工（见图三）。抑制m6a甲基化可以消除对pri-miRNAs末端环的RALY识别。RALY的敲除可抑制体内和类器官模型中结直肠肿瘤的生长和进展（见图七、图八）。

<图一>

<图二>

<图三>

<图四>

<图五>

<图六>

<图七>

<图八>

<图九>

结论

对全基因组miRNA表达谱的系统分析表明，miRNA表达异常有助于细胞转化和肿瘤进展。3637发现miRNA的茎-环结构对Drosha介导的切割至关重要。当前的研究，包括本研究，已经表明RNA结合蛋白赋予了招募和处理个体miRNAs的特异性。从Drosha微处理器复合体中鉴定出的RNA结合蛋白越来越多，其中包括异质核核糖核蛋白家族成员，包括hnRNPA1、hnRNPA2B1、hnRNPK和hnRNPL。在本研究中，确定了hnRNP的一个新成员RALY，该成员与CRC分期和侵袭性高度相关，与Drosha复合体相互作用，并促进miR-483、miR-676和miR-877等miRNAs亚群的表达。此前，有报告称miR-483参与了多种癌症的发生和侵袭。作者发现，这些依赖RALY的miRNAs下调了ETC基因、ATP5I、ATP5G1、ATP5G3和CYC1，并介导了CRC细胞中线粒体代谢的重编程，这为表观遗传调控和线粒体代谢之间的联系提供了功能性联系。本文的结果表明，在CRC细胞中，对RALY的抑制会破坏ATP的产生，诱导ROS水平并增加NAD+/NADH比率，而在RALY耗竭的细胞中过度表达miR-483、miR-676和miR-877可挽救代谢现象类型。我们在RALY缺失的细胞中进一步敲除了相关的ETC基因，并证实了RALY在OXPHOS中的代谢中枢效应主要是由这些ETC基因介导的（见图九）

本实验外包结果揭示了RALY在肿瘤进展中以代谢为中心的关键作用，这可能会导致针对RALY的癌症疗法用于治疗CRC。总之，本研究不仅揭示了RALY在m6A开关介导的OXPHOS重编程中以代谢为中心的关键作用，还强调了CRC的一个潜在治疗靶点。