摘要：

岩藻黄质(Fx)在致癌鼠偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)模型中显示出潜在的癌症化学预防功能。然而，基于体内转录组谱的分子机制仍然知之甚少。我们研究了从AOM/DSS小鼠获得的结肠直肠黏膜组织中癌症相关蛋白的转录组的Fx依赖性改变，无论是否经过Fx治疗。Fx给药（50mg/kg体重14周）显着预防了AOM/DSS小鼠结直肠腺癌的发生。转录组分析显示，11个信号，包括粘附、细胞周期、趋化因子受体、白细胞介素、MAPK、PI3K/AKT、p53、RAS、STAT、TGF-β和Wnt因Fx给药而显着改变。特别是，趋化因子（CC基序）受体1(Ccr1)包含在与细胞因子-细胞因子受体相互作用相关的基因集中，是Fx给药7周和14周后唯一显着下调的基因。发现CCR1、AKT、 CyclinD1和Smad2在上述11种信号中起核心作用。Fx给药显着下调CCR1（在粘膜隐窝和固有层中分别为0.3和0.5倍）、pAKT（Ser 473）（在粘膜隐窝中为0.2倍）、CyclinD1（在粘膜隐窝中为0.4倍）和pSmad2(Ser465/467)（黏膜隐窝的0.7倍）与Fx给药14周后对照小鼠的这些组织中的蛋白质相比。我们的研究结果表明，Fx通过减弱CCR1表达以及11个癌症相关信号在AOM/DSS小鼠中发挥化学预防作用

介绍

岩藻黄质（Fx，图1A）是光合海洋生物中的主要叶黄素，它存在于可食用的褐藻中，例如裙带菜（日本名称，裙带菜），其含有0.3-5.0mgFx/g干重。Fx是一种非维生素A类胡萝卜素，具有不寻常的烯键和环氧基团。Fx已被证明是一种安全的消费化合物，没有明显的不良事件。值得注意的是，Fx补充剂与多种有益特性相关，例如抗炎、抗肥胖、抗糖尿病、抗高血压、抗心血管疾病、抗氧化、抗血管生成和抗脑损伤。这些效果是在人类1-3 mg Fx/d、动物0.1-200mgFx/kg体重(bw)和0.1-50μmolFx/L体外获得的。

另一方面，Fx最广泛研究的功能是它对癌症的影响。Fx在15种膳食类胡萝卜素中显示出对人类癌细胞活力的最强抑制。迄今为止，尚未尝试使用Fx补充剂对抗癌症的人体干预试验。动物实验表明，Fx对小鼠的皮肤、十二指肠、结肠直肠和肝癌的发展具有很强的抑制作用。最近，我们证明了30mg/kgbw的Fx给药诱导了锚定依赖性失巢凋亡在偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)治疗后发生的结肠粘膜隐窝和腺癌中，这是由于整合素信号的衰减。在AOM/DSS小鼠中，Fx以30mg/kgbw给药后，表明抑制肿瘤微环境形成在Fx的癌症化学预防功能中起重要作用。不幸的是，迄今为止，基于Fx和FxOH体内转录组变化的分子机制仍不清楚。

在本研究中，作者检查了Fx对从AOM/DSS小鼠获得的结直肠粘膜组织中转录组改变的影响，并阐明了相关的分子机制。

方法与结果

本研究通过利用从AOM/DSS小鼠获得的结肠直肠黏膜组织中癌症相关蛋白的转录组的Fx依赖性改变。实验结果显示，Fx对AOM/DSS小鼠的防癌作用（见图一），Fx给药后AOM/DSS小鼠结肠直肠黏膜的转录组改变（见图二、图三、图四）。研究结果进一步显示，Fx抑制AOM/DSS小鼠结直肠黏膜Ccr1基因表达（见图五），Fx抑制AOM/DSS小鼠结直肠黏膜组织中四种蛋白质的表达水平（见图六）

(图1)

（图2）

（图3）

（图4）

（图5）

（图6）

结论

本实验外包表明，Fx给药抑制了结直肠腺癌的发病，显着改变了许多基因信号通路，并下调了AOM/DSS小鼠结直肠粘膜组织中的癌症相关蛋白。这是第一份表明转录组改变在通过Fx治疗的癌症化学预防中发挥重要作用的报告。

总之，在AOM/DSS小鼠模型中，Fx改变了2490个基因的表达水平并抑制了结直肠腺癌的发生。基因组分析表明，粘附（整合素）、细胞周期、趋化因子受体、IL、MAPK、PI3K/AKT、p53、RAS、STAT、TGF-β和Wnt信号等11个基因组的下调发挥了Fx在癌症化学预防中的重要作用。值得注意的是，在Fx给药后7周和14周，Ccr1基因被鉴定为在AOM/DSS小鼠的结直肠粘膜组织中受到抑制的分子。此外，Ccr1、pAKT(Ser473)、CyclinD1和pSmad2(Ser465/467)高表达的细胞)是上述11种癌症相关信号的关键蛋白，在Fx给药后14周时，它们在结直肠黏膜组织中显着减少。我们的研究结果表明，CCR1可能是AOM/DSS小鼠对Fx给药的癌症化学预防的关键调节因子。然而，为了通过Fx检查CCR1对AOM/DSS小鼠CRC化学预防的贡献，需要通过使用CCR1的化学和/或基因下调来进一步研究，以确定对小鼠粘膜组织的影响。