摘要：

神经血管耦合是一种关键的大脑机制，其中血流的变化伴随着局部神经活动。神经血管耦合的破坏与包括痴呆在内的几种神经系统疾病的发展和进展有关。在这项研究中，我们检查了模拟阿尔茨海默病(J20-AD)和动脉粥样硬化(PCSK9-ATH)在9到12m年龄之间的小鼠制剂中的皮质血流动力学。我们报告了动脉粥样硬化的新发现，其中神经血管衰退的特点是血容量显着减少、氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白水平改变，以及全身神经炎症。在共病混合模型(J20-PCSK9-MIX)中，我们报告海马β淀粉样蛋白斑块增加了3倍。一个关键发现是，由于电极插入大脑而导致的皮层扩散抑制(CSD)在患病动物中更为严重，并导致长时间的缺氧。这些发现表明，系统性动脉粥样硬化可能对神经血管健康有害，并且心血管合并症会加剧先前存在的阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白斑块。

介绍

阿尔茨海默病(AD)是世界范围内最常见的痴呆症，绝大多数病例是散发的，发生在65岁及以上。基于人群的研究表明，AD和血管病变通常在老年人的大脑中共存。迄今为止，关于临床前研究的共病模型非常有限，相反，模型非常具体和“纯粹”，不能反映人类的临床病理学。事实上，痴呆发作之前的血管性认知障碍(VCI)可归因于影响全身或颅内脉管系统（大血管或小血管）的各种不同的血管病变。由于动脉粥样硬化和痴呆发病机制的复杂性，如果努力开发预防VCI和血管性痴呆的治疗方法（目前尚无改善疾病的治疗方法），那么了解它们相互作用的机制是必要的。

NVC的破坏被认为是一系列神经系统疾病发生和发展的重要早期致病机制。在本研究中，我们旨在研究动脉粥样硬化是合并症的中年（9-12m岁）小鼠的神经血管功能。我们使用了一种新的动脉粥样硬化模型，该模型利用单个腺相关病毒(AAV)iv注射功能获得性突变(D377Y)到前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(rAAV8-mPCSK9-D377Y)，并结合高脂西方饮食可在大多数成年小鼠品系中诱发动脉粥样硬化。我们报告说，在J20-AD模型中实验诱导的动脉粥样硬化使Aβ斑块的数量增加了300%。此外，与WT对照相比，所有患病组的实验性CSD更为严重。

方法与结果

本研究通过利用一种新的动脉粥样硬化模型进行研究。实验结果显示，二维光学成像光谱(2D-OIS)通过变薄的颅窗测量大脑皮质血流动力学（见图一）。PCSK9-ATH小鼠大脑中的慢性血流动力学反应降低（见图二）。CSD在患病动物中更严重，并影响血流动力学恢复至基线（见图三）。与WT小鼠相比，任何疾病组的刺激诱发的神经活动都没有显着改变（见图四）。J20-PCSK9-MIX小鼠的海马Aβ斑块数量增加。J20-AD和PCSK9-ATH小鼠的神经炎症增加（见图五）。

（图一）

（图二）

（图三）

（图四）

（图五）
讨论

本研究首次在一种新的动脉粥样硬化动物实验模型(PCSK9-ATH)中研究了神经血管功能，并首次在一个特征良好的AD模型中通过实验诱导了动脉粥样硬化的共病环境；J20-hAPP，创建混合合并症模型(J20-PCSK9-MIX)。将这些小鼠与年龄匹配的(9–12m)WTC57BL/6J对照和J20-AD小鼠进行比较。鉴于系统性动脉粥样硬化是痴呆的主要危险因素，支持动脉粥样硬化、神经血管衰退和痴呆之间关系的机制仍不清楚。

总之，作者报告了一种新的动脉粥样硬化实验模型(PCSK9-ATH)中神经血管功能受损的新发现，其特征是刺激诱发的血容量减少，而诱发的神经活动没有任何显着改变，显示出神经血管解偶联的证据。本文在轻度fAD模型(J20-AD)中诱导动脉粥样硬化，以创建混合共病模型(J20-PCSK9-ATH)，其中报告海马Aβ斑块数量显着增加，但诱发的血流动力学没有任何显着变化或与WT或J20-AD小鼠相比的神经反应。这项研究的一个重要发现是CSD在患病动物中更为严重。这可能反映了大脑的整体炎症状态，也可以作为基线状态和评估治疗的有效临床前和人类临床生物标志物。未来的研究应包括通过单细胞群的全基因组转录组学方法评估其他炎症标志物和细胞通路变化。在更严重的fAD模型中诱导动脉粥样硬化以提供反映痴呆临床表现的混合模型的严重程度连续统一体也是谨慎的做法。