摘要

fms样酪氨酸激酶3（FLT3）突变，出现在超过30%的急性髓系白血病（AML）病例中，并以FLT3-内部串联重复（FLT3-ITD）为主，与AML患者的不良预后相关。虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKIs；例如，吉特替尼）是有效的，但它们面临着诸如耐药性、复发和高成本等挑战。在这里，我们报道了二甲双胍，一种廉价、安全、广泛使用的抗糖尿病药物，与吉特替尼治疗FLT3-ITD AML中表现出显著的协同作用。二甲双胍可显著使FLT3-ITD AML细胞（包括TKI耐药细胞）对吉特替尼敏感。二甲双胍加吉特替尼（低剂量）可显著抑制FLT3-ITD AML小鼠模型的白血病进展并延长生存期。在机制上，联合治疗协同抑制polo样激酶1（PLK1）的表达和FLT3/STAT5/ERK/mTOR的磷酸化。临床分析也显示，FLT3-ITD AML患者服用二甲双胍后的生存率有所提高。因此，二甲双胍/吉特替尼联合治疗FLT3-mu患者是一种很有前途的、经济有效的治疗方法。

研究背景

在这里，我们发现二甲双胍与吉特替尼联合使用，在体内和体外都能协同根除FLT3-ITD AML和TKI耐药的FLT3-ITD AML细胞，优于单一治疗。此外，我们鉴定出polo样激酶1（PLK1）是FLT3-ITD AML中TKI耐药的关键因素，也是二甲双胍和吉特替尼的共同靶点，介导了它们的协同治疗效果。引人注目的是，一项回顾性临床分析进一步证实了二甲双胍在改善AML患者OS中的作用。总的来说，我们的研究结果表明，二甲双胍加吉特替尼对于flt3突变的AML患者，包括TKI耐药病例，是一种更经济、更安全和更有效的治疗策略。

Figure 1. Metformin sensitizes FLT3-ITD AML cell lines to gilteritinib

Figure 2. Gilteritinib and metformin inhibit cell growth/viability and induce cell-cycle arrest and apoptosis in FLT3-ITD cell lines

Figure 3. Combinational treatment of metformin and gilteritinib strikingly suppresses human FLT3-ITD AML progression in vivo

Figure 4. Metformin synergizes with gilteritinib in treating FLT3-ITD AML by co-targeting PLK1

Figure 5. Metformin and gilteritinib cotarget the PLK1 signaling in FLT3-ITD AML cells

Figure 6. Metformin improves the OS of patients with FLT3-ITD AML

结论

我们的研究强调了二甲双胍与TKI（如吉特替尼）联合治疗flt3突变的AML的潜在好处。我们已经确定PLK1是FLT3 TKI耐药性的关键调控因子，也是二甲双胍和吉特替尼的关键共靶点。因此，这项工作不仅阐明了分子机制底层TKI抵抗FLT3突变AML也铺平了道路开发改进治疗（例如，低剂量的吉特替尼和最佳剂量的二甲双胍）高效，低成本，最小化FLT3突变AML患者的副作用。然而，需要进一步的调查，特别是大规模的临床试验，来证实这些初步发现。

参考资料：

Meiling Chen,Chao Shen..Metformin synergizes with gilteritinib in treating FLT3-mutated leukemia via targeting PLK1 signaling,2024.

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